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在醫(yī)藥科研領(lǐng)域，天然產(chǎn)物及其衍生物一直是備受矚目的焦點(diǎn)，它們?yōu)樾滤幯邪l(fā)提供了豐富的靈感與物質(zhì)基礎(chǔ)。今天，普思生物特別為大家?guī)?lái)一場(chǎng)深度解讀，聚焦于發(fā)表在《Natural Product Reports》上的文章——《Natural product-derived compounds in clinical trials and drug approvals》。這篇文章將帶我們一同探索天然產(chǎn)物衍化合物在臨床試驗(yàn)與藥物審批方面的最新進(jìn)展與前沿動(dòng)態(tài)。

一、引言

天然產(chǎn)物（NPs）是藥物研發(fā)的傳統(tǒng)基石，從古代草藥到嗎啡、奎寧等經(jīng)典藥物，應(yīng)用貫穿醫(yī)學(xué)發(fā)展史，20 世紀(jì)中葉迎來(lái)抗生素研發(fā) “黃金時(shí)代”。但 20 世紀(jì)后期，合成化學(xué)、分子生物學(xué)技術(shù)興起及生物制劑崛起，使其核心地位有所下降，但依然是多元研發(fā)手段之一。本文基于 2014 年 1 月至 2025 年 6 月全球藥物審批數(shù)據(jù)及截至 2024 年底的臨床試驗(yàn)信息，系統(tǒng)分析天然產(chǎn)物衍生（NP-D）藥物的發(fā)展態(tài)勢(shì)。文中明確天然產(chǎn)物為海洋、陸地植物、微生物等來(lái)源的純小分子化合物（萜類(lèi)、聚酮類(lèi)等），排除初級(jí)代謝或營(yíng)養(yǎng)功能分子；相關(guān)化合物分為 NP（天然產(chǎn)物）、NP-D（天然產(chǎn)物衍生）、NP-ADC（NP-抗體偶聯(lián)藥） 三類(lèi)，制造方式含天然分離、半合成、全合成。

二、全球獲批的天然產(chǎn)物相關(guān)藥物

（一）總體概況

2014-2025 年 6 月，全球共批準(zhǔn) 58 種天然產(chǎn)物相關(guān)藥物，包括 45 種 NP/NP-D 新化學(xué)實(shí)體（NCEs）和 13 種 NP-ADCs。在 2014-2024 年全球獲批的 579 種新藥（388 種 NCEs、191 種新生物實(shí)體 NBEs）中，天然產(chǎn)物相關(guān)藥物占 9.7%（56 種），其中 NCEs 占 7.6%（44 種），NBEs 中 NP-ADCs 占 6.3%（12 種）。這些藥物年批準(zhǔn)量波動(dòng)于 0-8 種，年均 5 種，雖非研發(fā)主流，但產(chǎn)出穩(wěn)定。值得關(guān)注的是，中國(guó)、印度等國(guó)的中小制藥企業(yè)在天然產(chǎn)物衍生藥物首次批準(zhǔn)中的占比持續(xù)提升，成為核心推動(dòng)力。

（二）按治療領(lǐng)域分類(lèi)

· 抗感染藥物：15 種獲批，含 11 種抗菌藥、2 種抗真菌藥、1 種抗病毒藥和 1 種抗寄生蟲(chóng)藥。抗菌藥覆蓋四環(huán)素類(lèi)、糖肽類(lèi)等經(jīng)典類(lèi)別，中國(guó)獲批卡利霉素；抗真菌藥有首個(gè) “fungerp” 類(lèi)伊布拉芬凈等；抗病毒藥斑蝥素源自中藥，抗寄生蟲(chóng)藥莫昔克丁由獸用藥物重開(kāi)發(fā)。

· 神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物：包括術(shù)后鎮(zhèn)痛藥、精神疾病復(fù)方制劑等，2024 年獲批的 xanomeline - 曲司氯銨復(fù)方制劑源自檳榔堿，經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化與復(fù)方設(shè)計(jì)降低不良反應(yīng)，獲批用于精神分裂癥。

· 心血管與代謝疾病藥物：14 種獲批，11 種為 “格列凈類(lèi)” 根皮苷衍生物，用于 2 型糖尿??；另有米加司他（法布里?。⑽掷辽常ㄑㄐ孕难苁录?、鐵麥芽酚（缺鐵性貧血）等。

· 免疫、炎癥及相關(guān)疾病藥物：涵蓋阿片類(lèi)便秘治療藥、多發(fā)性硬化癥治療藥等，首創(chuàng)藥物他匹莫德（銀屑病）、奧馬韋洛酮（弗里德賴(lài)希共濟(jì)失調(diào)）彰顯罕見(jiàn)病治療價(jià)值。

· 抗癌藥物：含米哚妥林等首創(chuàng)藥物，異補(bǔ)骨脂素源自中藥獲批用于肝癌；NP-ADCs 表現(xiàn)突出，2014-2024 年獲批 12 種，彈頭多來(lái)自天然產(chǎn)物，通過(guò)靶向遞送提升療效、降低毒性。

三、臨床試驗(yàn)階段的核心化合物

截至 2024 年底，125 種獨(dú)特 NP/NP-D 化合物處于臨床試驗(yàn)或注冊(cè)階段（合計(jì) 129 項(xiàng)試驗(yàn)），覆蓋五大領(lǐng)域，腫瘤學(xué)（27.1%）和神經(jīng)系統(tǒng)疾病（25.6%）占比最高。

·感染性疾病：抗菌藥結(jié)構(gòu)與機(jī)制多樣，那非霉素已在印度獲批，培西加南提交中國(guó)新藥申請(qǐng)，新型作用機(jī)制化合物（如 Zaloganan、EBC-1013）受關(guān)注；抗寄生蟲(chóng)、抗病毒、抗真菌藥物均有候選化合物推進(jìn)，Sabizabulin 在 COVID-19 相關(guān) ARDS 試驗(yàn)中死亡率降低 24.9%。

·神經(jīng)系統(tǒng)疾病：致幻劑 / 迷幻劑研發(fā)復(fù)蘇，裸蓋菇素、LSD 衍生物等推進(jìn)難治性抑郁癥、PTSD 等適應(yīng)癥試驗(yàn)；其他領(lǐng)域有疼痛治療藥、神經(jīng)退行性疾病藥物等，苔蘚抑素 1、Buntanetap 等展現(xiàn)潛力。

· 心血管與代謝疾病：延續(xù)經(jīng)典靶點(diǎn)優(yōu)化，阿帕他酮、榮格列凈等推進(jìn)臨床試驗(yàn)，黃連素熊去氧膽酸鹽、Vutiglabridin 等探索新機(jī)制，覆蓋糖尿病、肥胖癥、MASH 等適應(yīng)癥。

· 免疫、炎癥及相關(guān)疾病：基于天然產(chǎn)物抗炎、免疫調(diào)節(jié)活性?xún)?yōu)化，Vatiquinone 提交新藥申請(qǐng)，Acoltremon 獲批干眼癥治療，多款化合物推進(jìn)罕見(jiàn)病、自身免疫病試驗(yàn)。

· 腫瘤學(xué)：植物、微生物與海洋來(lái)源化合物豐富，EGCG、plinabulin 等推進(jìn)實(shí)體瘤、血液腫瘤試驗(yàn)；NP-ADCs 成研發(fā)熱點(diǎn)，46 種處于 II 期及以上階段，中國(guó)企業(yè)研發(fā)的 SHR-A1904 等展現(xiàn)潛力。

四、新藥效團(tuán)與研發(fā)趨勢(shì)

（一）新藥效團(tuán)發(fā)現(xiàn)

33 種新藥效團(tuán)處于臨床試驗(yàn)階段，覆蓋腫瘤學(xué)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等領(lǐng)域。僅 PharmaMar 公司的 PM534 為過(guò)去 15 年新發(fā)現(xiàn)并進(jìn)入臨床試驗(yàn)的藥效團(tuán)，其余多為已知骨架結(jié)構(gòu)修飾產(chǎn)物，新藥效團(tuán)發(fā)現(xiàn)面臨挑戰(zhàn)。

（二）核心研發(fā)趨勢(shì)

· 治療領(lǐng)域集中化：腫瘤學(xué)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病成為核心研發(fā)方向，占臨床試驗(yàn)化合物的27.1% 和 25.6%，契合兩大領(lǐng)域未滿(mǎn)足的醫(yī)療需求，同時(shí)發(fā)揮天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)多樣性?xún)?yōu)勢(shì)。

· 作用機(jī)制多元化：除傳統(tǒng)的酶抑制、代謝干擾機(jī)制外，新增免疫細(xì)胞功能調(diào)節(jié)、生物膜破壞、表觀遺傳調(diào)控因子靶向等新型機(jī)制，如Vatiquinone 抑制鐵死亡、apabetalone 靶向 BET 蛋白。

· 研發(fā)主體轉(zhuǎn)變：中國(guó)、印度等國(guó)中小制藥企業(yè)成為主力，大型制藥企業(yè)參與度下降，與抗感染、罕見(jiàn)病等領(lǐng)域研發(fā)投入回報(bào)周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)高相關(guān)。

· 技術(shù)融合創(chuàng)新：半合成和全合成技術(shù)解決天然產(chǎn)物供應(yīng)短缺問(wèn)題（如苔蘚抑素1 通過(guò)全合成實(shí)現(xiàn)臨床試驗(yàn)供應(yīng)）；ADC 技術(shù)與天然產(chǎn)物結(jié)合打造精準(zhǔn)治療新范式，拓展其在腫瘤治療中的應(yīng)用。

· 老藥新用與重新開(kāi)發(fā)：部分早期終止研發(fā)的化合物通過(guò)適應(yīng)癥拓展或結(jié)構(gòu)優(yōu)化重返臨床試驗(yàn)，如sanfetrinem cilexetil 從呼吸道感染轉(zhuǎn)向結(jié)核病治療，體現(xiàn)天然產(chǎn)物研發(fā)韌性。

五、結(jié)論與展望

天然產(chǎn)物雖非藥物研發(fā)核心主導(dǎo)，但仍具持久價(jià)值。2014-2025 年，相關(guān)藥物獲批穩(wěn)定，臨床試驗(yàn)覆蓋多領(lǐng)域，NP-ADCs 崛起、新機(jī)制發(fā)現(xiàn)及中小藥企參與注入新活力。同時(shí)面臨新藥效團(tuán)發(fā)現(xiàn)放緩、大型藥企投入不足、技術(shù)門(mén)檻高等挑戰(zhàn)。未來(lái)需加強(qiáng)天然產(chǎn)物分離與機(jī)制研究，結(jié)合合成生物學(xué)、人工智能等新技術(shù)，通過(guò)外包合作降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。天然產(chǎn)物作為結(jié)構(gòu)復(fù)雜、機(jī)制多樣的分子庫(kù)，有望在更多未滿(mǎn)足醫(yī)療需求領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)突破，為人類(lèi)健康提供新治療選擇。